banner
药物性肝损伤的推荐意见

特异质性(不可预测性)药物性肝损伤(Drug induced liver injury, DILI)是肝病医生所面临的最具挑战性的肝脏疾病之一。临床实践所用药物种类繁多,现有的草药和膳食补充剂也具有潜在的肝毒性,其临床和病理表现多种多样,而且目前缺尚乏特异性的生物标志物,这使得DILI的诊断具有很大的不确定性。临床医生需要提高对DILI诊断的意识,并仔细排除其他原因导致的肝病。特异质性肝毒性可以很严重,导致各种特别严重的急性肝衰竭,目前尚无有效治疗方法。

2019年欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of the LiverEASL)临床实践指南总结了当前关于DILI的危险因素、诊断、治疗以及最小化风险策略的相关证据,旨在为肝病医生、普通内科医生及其他专科医生提供指导,以提高对DILI的警惕性、早期发现率并为DILI患者提供合理的治疗方案。现将本指南的部分推荐意见翻译如下:

推荐意见

1. 人们对草药制剂和膳食补充剂(HDS)等替代医学药物潜在肝毒性的意识正在逐渐增强。

指南推荐:医生可以认为草药和膳食补充剂是导致肝损伤的潜在致病因素。推荐级别C;证据:4级(病例分析)

2. 危险因素:

2.1 宿主相关危险因素

2.1.1严重药物不良反应(ADR)发生率随着年龄的增长而增加。

指南声明:年龄可能是决定DILI易感性的因素,其重要性仅次于特定药物,并且与DILI的临床类型相关。证据:从2级研究(前瞻性队列研究)和4级研究(病例分析)推论

2.1.2一般来说,女性是DILI的高风险人群。

指南声明:

女性可能是发生某些特定药物所致DILI的危险因素。证据:4级(病例分析)

女性发生药物所致急性肝衰竭的风险可能更大。证据:从2b级研究(回顾性队列研究)推论

2.1.3种族对药物反应的影响主要归因于不同种族人群中单核苷酸多态性(SNPs)的差异。

指南声明:种族应被视为DILI的危险因素。证据:从1级研究(初始队列)推论、

2.1.4与年龄类似,饮酒也被纳入CIOMS(国际医学科学组织理事会)/RUCAM因果关系评估量表的加分项目,但增加DILI易感性的饮酒量尚未得到界定。

指南声明:经常饮酒是异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等特定药物相关DILI的促进因素。证据:4级(病例分析)

2.1.5其他并存疾病,促进了DILI的发生发展,如药物相关性脂肪肝(drug-associated fatty liver disease, DAFLD)、慢性肝病。

指南声明:

代谢综合征组分(译者注:如超重、肥胖、高血压及血脂异常等)应被认为是影响他莫昔芬和(或)甲氨蝶呤所致DAFLD的发生及其严重程度的危险因素。证据:1b级和2b级研究(RCT和个体队列研究)

慢性乙型和丙型肝炎可被认为是抗HIV和抗TB治疗相关DILI的危险因素。证据:2a级研究(基于队列研究的系统综述)

2.2 药物相关危险因素:用药剂量、药物的肝脏代谢、疏水性、伴随用药及药物-药物相互作用、特殊的化学基团。

指南声明:无论何种药物,如果其每日剂量为>100 mg、主要在肝脏中经细胞色素酶P450代谢、可产生活性代谢物、对线粒体和胆盐输出泵(BSEP)功能有双重抑制作用,则可能具有导致DILI的危险性。在药物研发阶段,建议使用预测算法和特定的临床前期试验来筛查其导致DILI的可能性。证据:2c级研究(从结局研究及机制研究中推论)

3. 诊断

3.1 DILI临床分型R值:ALT/ULN÷ALP/ULN

指南推荐:根据可获得的与临床事件相关的第一次实验室检查结果中肝酶升高模式,可将DILI区分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。推荐级别B;证据:从2级研究(前瞻性队列研究)推论

3.2实验室相关检查。

指南推荐:

①ALTALPTBL是评价DILI肝损伤和肝功能障碍的标准指标。在诊断DILI时,如果ALT无法获取,AST可代替ALT用于计算损伤模式,但GGT作为ALP的替代指标可靠性较差。推荐等级C;证据:从2b级研究推论(参考标准明确的探索性队列研究)

②DILI发病后第二个月TBLALP仍持续升高,应作为慢性DILI的标志。推荐级别B;证据:1b级研究(个体初始队列研究)

3.3排除其他病因实验室检查。

指南推荐:建议对疑似DILI患者检测HCV-RNAHEV IgMHEV-RNA),以排除急性丙型肝炎和/或戊型肝炎,特别是在那些与疑似致病药物临床特征不符和/或转氨酶水平较高的患者。推荐等级C;证据:由2级研究推论(回顾性队列研究)

3.4影像学检查。

指南推荐:对所有怀疑DILI的患者都应进行腹部超声检查,并根据临床具体情况决定是否进行其他影像学检查。推荐等级B;证据:2a级研究(同质性回顾性队列研究)

3.5肝脏组织学活检。

指南推荐:

在对疑似DILI患者进行诊断时,可以考虑肝活检,因为肝组织学可以提供支持DILI或发现其他病因的信息。推荐级别D;证据:5级(专家意见)

对于疑似DILI患者,当血清学提示AIH的可能性时,可进行肝活检。推荐等级C;证据:4级研究(病例对照研究,非独立参考标准)

当疑似DILI患者病情进展或停用相关药物后无缓解时,可考虑肝活检,因为肝组织学可提供预后信息以指导临床治疗。推荐级别C;证据:4级(病例系列分析)

3.6  DILI诊断流程图

医学动态3配图.jpg