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丙型肝炎防治

更新一:丙型肝炎的流行病学

根据我国2006年全国血清流行病学调查,新版指南描述了我国丙型肝炎抗体的阳性率分布情况。我国1~59岁人群抗-HCV流行率为0.43%,再加上高危人群和高发地区的HCV感染者,约1000万例。其中HCV 1b和2a基因型较为常见,其中以1b型为主(56.8%)。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC为主(84.1%)。

“新版指南介绍了我国丙型肝炎基因型的分布,基因型的不同对治疗方案的选择和疗程的决定有非常重要的影响。”

更新二:对高危人群筛查

根据2014年7月由国家卫生及计划生育委员会颁布的中华人民共和国卫生行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。

更新三:丙型肝炎自然史及疾病负担

肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化发生失代偿的年发生率为3%~4%。一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%;如出现失代偿,10年生存率仅为25%。HCC在诊断后第1年死亡的可能性为33%。

更新四:实验室检查

1.抗体检测:抗-HCV检测可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试(RDTs)可以被用来初步筛查抗-HCV。对于抗体阳性者,应进一步进行HCV RNA筛查。

2.HCV RNA定量:HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且检测范围广的方法,其检测结果采用IU/mL表示。

3.抗原检测:在缺乏HCV RNA检测条件时,可考虑进行HCV核心抗原的检测。(此条不同于欧美指南)。

4.此外,还要进行HCV基因分型和HCV耐药相关基因检测,以及宿主IL28B基因分型。

“新版指南特别强调了对于HCV RNA敏感性的检测。因为它是决定干扰素联合利巴韦林治疗方案调整以及判断治疗是否取得应答(治愈)的基础检测方法,也是口服药物启动治疗、判断疗效和监测耐药中最重要的基础检测方法。”

更新五:肝纤维化非侵袭性诊断

推荐意见1:可以采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或肝纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。(A1)

推荐意见2:血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用,可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时,建议进行肝活检明确诊断。(A1)

“新版指南增加了对肝脏纤维化的无创检测。因为无创检测能够帮助我们判断患者疾病所处的时期,决定是否启动治疗和何时启动治疗,还能够帮助我们判断治疗是否能够降低、延缓和缓解肝脏疾病的进展,同时也免除了不必要的患者肝脏穿刺损伤。当然,肝穿刺仍然是诊断金标准。”

更新六:治疗目标

抗病毒治疗的目标是清除HCV,获得治愈,清除或减轻HCV相关肝损害,阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌,改善患者的长期生存率,提高患者的生活质量。

1.进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生,可降低但不能避免HCC的发生,需长期监测肝癌的发生情况;

2.失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求,对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究;

3.肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染,移植后抗病毒治疗可提高生存率。

“新版指南进一步重申了治疗慢性丙型肝炎的目的是延缓和降低肝硬化、肝癌的发生率,提高生活质量。对于肝硬化患者,要降低对于肝移植的需求,降低和减少肝癌发生的可能;对于肝移植患者,口服药物可以减少、降低并预防移植术后的再感染和复发,减少移植器官的再感染损伤。此外,我们也希望通过有效的治疗能够让移植者获得更好的生活质量、延长生存时间。”

更新七:抗病毒治疗的药物推荐

推荐意见3:所有HCV RNA阳性患者,只要有治疗意愿,无治疗禁忌证,均应接受抗病毒治疗。

推荐意见4:PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案,可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。

推荐意见5:以DAAs为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR、DAAs联合利巴韦林,以及不同DAA联合或复合制剂,三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限,也要在考虑患者意愿、病情及药物可及性的基础上,决定优先接受抗病毒治疗的患者。

更新八:抗病毒治疗的评估与监测

推荐意见6:一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到HCV RNA,即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。(A1)

推荐意见8:在接受PEG IFNα联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法监测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗。(B1)

推荐意见9:无论何种基因型,如治疗12周HCV RNA下降幅度<2 log,或24周仍可检测到,则考虑停药。(B1)

新版指南对于慢性丙型肝炎抗病毒治疗的启动、调整和停药给予了明确的意见。仍然首先推荐初治患者使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案,并且对应答治疗、治疗流程和用药调整都给予了明确的指导原则。在停药推荐方面,按照4周快速病毒学应答和12周早期病毒学应答来调整治疗方案。

“如果在4周或12周时能够获得应答的基因1型的患者,我们建议给予标准疗程48周。如果对于4周时没有应答的,12周已经有了不完全病毒学应答,24周已经有了延迟病毒学应答的患者,我们建议疗程延长到72周。但是对于12周仍然未启动应答,表现为病毒下降不到两个对数单位的无效应答患者建议停药。”

更新九:PR经治患者的治疗推荐

推荐意见11:既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗。(A1)

推荐意见13:既往治疗复发的患者,如果不存在迫切治疗的需求,例如没有以下情况:显著肝纤维化或肝硬化(F3-F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等,可以选择等待获得可及适合的药物再治疗。(A2)

推荐意见15:既往规范化治疗无应答患者,可等待获得可及适合的药物再治疗,但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。(A2)

更新十:直接抗病毒药物(DAAs)治疗

DAAs的使用关系到了广大慢性丙型肝炎患者的健康、家庭幸福和生活质量问题。虽然DAAs在中国还没有上市,但是世界上很多个国家都已经有了批准上市,包括中国的周边地区和国家。我国经济条件比较好的患者已经可以通过合法途径自己购买。为了给基层医生和去国外/通过其他合法途径购买DAAs的广大患者一个直接的指导,本版指南列出了根据不同基因型和有无肝硬化状况的不同治疗方案。基层医生和这些患者可以根据基因型和是否合并肝硬化来对照选择不同的口服药物组合方案。

“新版指南还特别地根据不同的基因型和不同的疾病阶段(有无肝硬化等),通过非常清晰的表格把国外现有的抗病毒治疗的方案列出来,便于医生查找。便于可以通过合法途径在国外购买口服药物的患者根据不同基因型和有无肝硬化来选择治疗方案。我们希望口服药物能够尽早在中国上市,让更多的肝病患者能够受益。”

更新十一:特殊人群的抗病毒治疗推荐

推荐意见17:simeprevir、daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir均在肝脏代谢,可以用于合并肾功能不全的患者,而eGFR<30 mL/min/1.73m2和终末期肾病患者使用sofobuvir目前没有证据。DAA治疗方案,无肝硬化患者治疗12周,肝硬化患者治疗24周。PEG-IFNα联合RBV应根据eGFR调整剂量。

推荐意见18:肝移植前至少30天应开始抗病毒治疗,防止移植后HCV再感染。sofobuvir+RBV(基因2型)、sofobuvir+ledipasvir(基因1、4、5、6型)或sofobuvir+daclatasvir+RBV(所有基因型)。

推荐意见19:肝移植后复发或再感染患者,首选sofobuvir+RBV或sofobuvir+ledipasvir或sofobuvir+daclatasvir+RBV,疗程12周。肝移植超过3月的患者也可以PEG-IFNα+RBV,疗程24~48周或PEG-IFNα+sofobuvir+RBV,疗程12周。

推荐意见20:代偿性肝硬化(Child-Pugh A级),根据不同基因型应用标准剂量PEG-IFNα联合RBV的治疗方案,疗程48~72周;PEG-IFNα+sofobuvir+RBV,疗程12~24周;sofobuvir+daclatasvir,疗程12~24周。优先推荐无IFN的治疗方案。

推荐意见21:失代偿肝硬化(Child-Pugh B/C级),选择无IFN和无RBV的治疗方案,所有基因型均可采用。sofobuvir+daclatasvir,疗程24周;sofobuvir+ledipasvir治疗基因1、4、5、6型的疗程24周,治疗基因2/3型的疗程16~20周。IFN为基础的治疗是禁忌证,paritaprevir、ombitasvir复合制剂是失代偿期肝硬化的禁忌。其他DAA均不需要调整剂量。

推荐意见22:所有肝硬化患者获得SVR后仍需要每6月做肝脏超声来监测HCC。

“新版指南还对肝硬化失代偿、有肾脏损害等丙型肝炎感染的特殊人群的抗病毒治疗给予了用药推荐。除了以往的以干扰素为基础的治疗方案以外,这一次更多的介绍了口服抗病毒药物。”

更新十二:待解决的问题

新版指南还列出了今后需要进一步加以解决的问题。例如,如何使我们国家的丙型肝炎患者在病情的发展、疾病的监测、治疗方案的选择、长期的获益方面均能有所收获;如何开展对政府有帮助的经济和效果分析方面的进一步研究,使之最终能够服务于患者、政府和广大肝病工作者。