banner
肝细胞癌管理

自2012年欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)和欧洲癌症研究治疗组织(European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC)首次联合颁布肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)管理临床实践指南以来,经过了数年的临床实践和研究,亟待对一些观点和认识进行更新,以指导欧洲和全世界的医生、患者、保健人员和政策制定者遵循最新的循证医学证据,选择合适的治疗方法,使HCC患者的临床治疗最大获益,2017年EASL和EORTC对HCC管理临床实践指南进行了更新。

与2012年EASL指南不同,新版指南采用简化的证据质量和推荐强度分级系统,该系统根据进一步研究能否改变疗效评估结果的可信度将证据质量分为高、中、低三个级别,同时将推荐意见分为强弱两个等级。现就新版指南进行简介并对监测和诊断部分进行解读。

一、流行病学、危险因素和预防

HCC在欧洲和全球的发病率不断攀升。据2017年最新统计,每年全球新患肝癌人数为 85.4万人,因肝癌死亡者高达81.0万人,位居全球恶性肿瘤发病率的第5位,肿瘤相关死亡原因的第2位。其中HCC占所有肝癌的90%以上。

90%以上的HCC患者具有相关潜在危险因素:慢性肝炎病毒感染(HBV或 HCV),过量酒精及黄曲霉毒素等因素的暴露。肝硬化是HCC发生的重要危险因素,慢性病毒性肝炎、酒精、遗传代谢性疾病、非酒精性脂肪肝均可导致肝硬化。

乙型肝炎疫苗适用于所有新生儿和高危人群,可以减少HCC的发生率。遵循EASL慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎管理指南积极治疗慢性肝炎可以减少肝硬化和细胞癌的发生。最新证据表明:一旦诊断肝硬化,针对抗病毒治疗的措施可以减少肝细胞癌的发生;有丙型肝炎肝硬化基础的肝癌根治后使用直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAA)治疗丙型肝炎,肝癌的复发率仍然很高,原因是否与DAA相关需要进一步的研究证实。对于慢性肝病患者,新版指南首次推荐咖啡摄入可以减少肝癌的发生,但对具体摄入量未作推荐。

二、监测

HCC监测主要是通过对高危人群进行定期的检查,以期早期诊断和及时治疗,降低HCC和肝病相关死亡率。与2012年EASL指南推荐的监测人群相比,Child-Pugh A和B级,或者等待肝移植的C级肝硬化患者未作改变,伴有活动性肝炎或者有HCC家族史的乙型肝炎携带者和肝纤维化程度为F3的慢性丙型肝炎人群均作了改变,前者将PAGE-B评估为低危的非肝硬化乙型肝炎患者排除出监测人群,后者将因其他原因引起纤维化程度为F3的患者均纳入监测人群。

监测方法包括每6个月一次腹部超声检查和血清学指标检测,后者包括甲胎蛋白(AFP)、去γ-羟基凝血酶原(DCP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)/AFP、α岩藻糖(AFU)和磷脂酰肌醇-3(GPC3),但这些肿瘤标志物均为疾病诊断指标,而非早期的监测指标,其中AFP最为常用。

另外,肝移植等待期患者亦应行HCC监测,以检测或控制肿瘤进展,并为优先移植提供证据支持。

三、诊断流程和复查方案

肝硬化患者HCC的诊断应该依据无创性诊断或病理学诊断标准,非肝硬化患者HCC影像学表现的特异性降低,所以这类患者的HCC诊断只能依靠病理学来确诊。

HCC的病理学诊断应该依据国际公认的推荐标准。磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)、热休克蛋白70(HSP70)及谷氨酸合成酶(GS)免疫组化染色有助于诊断早期和高分化的HCC。肿瘤新生血管形成的染色可以增加HCC诊断的敏感性,细胞角蛋白19(CK19)染色可以预测肿瘤预后不良。

无创性诊断标准仅适用于结节直径大于1 cm的肝硬化患者,这些患者罹患HCC的验前概率较高,结合多期CT扫描、动态对比增强MRI和超声造影等典型的影像学表现就可以支持HCC的诊断。

选择不同的影像学技术和造影剂,HCC的典型表现也有所不同:增强CT以及使用细胞外液造影剂或者钆贝葡胺增强的MRI,典型的HCC表现为动脉期强化,门静脉期以及延迟期排空;使用钆酸增强的MRI,则表现为动脉期强化,门静脉期排空;超声造影检查时HCC表现为动脉期强化,60s后中等程度排空。

需要重点指出的有两点:第一,2012年EASL指南提出超声造影检查存在将肝内胆管细胞癌(cholangiocarcinoma,CC)误诊为HCC的风险,最近的研究证实肝内CC和HCC在超声造影表现上存在差别,绝大多数的CC静脉期造影剂排空较早(60s内),排空程度较明显,而HCC静脉期排空较晚(>60s),排空程度中等,故新版指南将超声造影检查亦作为HCC的影像学诊断依据,但由于CT和MRI具有较高的敏感性,同时可以进行全面的肝脏检查,CT和MRI仍然是首选的影像学检查方法;第二,无论选择哪种影像学检查手段,直径1~2 cm的HCC出现典型的影像学表现并不多见,所以不能通过增加影像学检查的种类来诊断HCC,遇到这种情况需要建议穿刺活检,这和>2 cm的HCC的诊断方法一致,故新指南将结节直径1~2 cm和直径>2 cm的诊断流程进行了合并(见图1)。

另外,PET-CT有较高的假阴性率,所以依然不推荐作为HCC的早期诊断手段。

图1.诊断流程和复查方案

1、对于结节直径

2、肝硬化患者直径>1 cm的结节应该按照HCC无创性诊断标准进行评估:如果有典型的影像学特征,可诊断为HCC;如果出现疑似患者或影像学特征不典型,可以选择其他的影像学检查或者活检以明确诊断。

3、以下情况推荐二次活检:活检判断不清、活检诊断为良性与影像学检查结果不符、随访中出现结节增大或有恶化倾向。