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2017美国非酒精性脂肪性肝病诊断与管理

摘要

2017年7月美国肝病研究协会更新并发布《非酒精性脂肪性肝病诊断与管理实践指南》,该指南为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的精准诊断、治疗及有效预防提出相关建议:疑似NAFLD患者初次评估应考虑相关代谢性疾病;NAFLD患者应用瞬时弹性成像、磁共振弹性成像及血清生物化学模型等无创诊断技术评估肝纤维化发生及进展情况;临床肝组织病理学报告应区分非酒精性脂肪肝(NAFL)、NAFL伴有炎症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、是否存在肝纤维化及其严重程度;NAFLD早期药物治疗仅限于病理确诊的NASH及肝纤维化患者;不建议吡格列酮、维生素E作为未经肝活组织学检查证实或非糖尿病NASH患者的一线治疗药物;符合适应证的NAFLD/NASH肥胖患者可考虑前肠减肥手术。强调NAFLD患者应积极消除心血管疾病的风险因素,他汀类药物可用于NAFLD/NASH患者血脂异常的治疗,但应避免用于失代偿期肝硬化患者;不建议对NASH非肝硬化患者常规筛查或监测肝细胞癌。在肝移植评估过程中应关注心血管疾病。儿童及青少年NAFLD治疗的临床证据尚不充分,推荐强化生活方式干预作为一线治疗措施。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球最常见肝病。2017年7月美国肝病研究协会(the American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)发布《非酒精性脂肪性肝病诊断与管理实践指南》,该指南为2012年AASLD与美国胃肠病学协会及美国胃肠病学研究院发布指南的更新,为NAFLD的诊断、治疗和预防提供指导性建议。

一、指南更新要点

1.在NAFLD诊断中增加无创肝纤维化检查内容,强调瞬时弹性成像、磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)及基于4因子的纤维化指数(fibrosis index based on the 4 factors,FIB-4)等诊断模型在脂肪性肝纤维化识别及病情评估中的应用。

2.提出了疑似NAFLD患者初次评估应考虑相关代谢性疾病的建议。

3.增加对临床病理评估及描述的要求。临床病理检查时需要区分非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、有炎症反应的NAFL和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),并评估病变严重性。可应用评分系统,如NAFLD活动度积分(NAFLD activity score,NAS)及肝脂肪变、炎症、纤维化(steatosis activity fibrosis,SAF)评分。如发生肝纤维化,应描述位置、数量及肝实质结构重建情况。

4.成人NAFLD治疗方面:(1)建议NAFLD早期药物治疗仅限于病理确诊的NASH及肝纤维化患者;(2)不建议吡格列酮用于未经肝活组织学检查证实的NASH患者;(3)维生素E不再作为非糖尿病NASH患者的一线治疗药物;(4)不再推荐ω-3脂肪酸作为NAFLD患者高甘油三酯血症的一线治疗;(5)强调NAFLD患者应积极消除心血管疾病的风险因素;(6)说明他汀类药物应避免用于失代偿期肝硬化患者;(7)增加对临床试验药物研究结果的描述,但不推荐奥贝胆酸超说明书用于NASH治疗;(8)增加肝移植内容,建议NASH患者在肝移植评估过程中,应关注心血管疾病。

5.增加肝癌筛查的内容,不建议对NASH非肝硬化患者常规筛查或监测肝细胞癌。

二、NAFLD定义

NAFLD定义为影像学和肝组织学证实肝脂肪变,并除外导致肝脂肪变的其他原因,如大量饮酒、长期应用促脂肪形成药物或单基因遗传紊乱等。NAFLD依据肝组织学变化分为NAFL及NASH:(1)NAFL:肝细胞脂肪变> 5%,无肝细胞气球样变。(2)NASH:肝细胞脂肪变> 5%,伴有炎症及肝细胞损伤(如气球样变),有或无纤维化。肝纤维化分期(stage,S)为S3(桥接纤维化)和S4(肝硬化)定义为进展期肝纤维化。

三、NAFLD在普通人群中的发病率和流行率

世界范围内普通人群NAFLD发病率为28.01/1 000人年~52.34/1 000人年。荟萃分析全球NAFLD流行率约为25.24%,中东地区最高,达31.79%,南美洲30.45%,非洲最低,为13.48%。

四、NAFLD危险因素

已证实的NAFLD相关危险因素包括肥胖、2型糖尿病、高血压病、血脂异常等;新近研究发现的危险因素包括睡眠呼吸暂停、结直肠癌、骨质疏松症、银屑病、内分泌疾病和多囊卵巢综合征等。

五、NAFLD自然史与结局

NASH患者年均肝纤维化进展率为9%,进展期肝纤维化患者10年生存率为81.5%。NAFLD患者肝细胞癌(HCC)年发病率为0.44‰(0.29‰~0.66‰)。非肝硬化NAFLD患者发展为HCC的风险较小。

NAFLD患者总体死亡率高于普通人群,最常见死亡原因为心血管疾病。肝病相关死亡占所有死亡病因第12位,NAFLD患者肝病相关死亡跃居第2~3位。NASH患者,尤其肝纤维化患者可进展至肝硬化,发生肝病相关死亡。在患有NAFLD的人群中,肿瘤相关死亡为前三位的死因之一。

六、饮酒量与NAFLD的定义

NAFLD的定义需除外过量饮酒。过量饮酒是指在肝组织检查前饮酒时间超过2年,男性每周饮酒量> 21标准杯,女性> 14标准杯。1标准杯约为14 g纯乙醇。

推荐意见

(1)对疑似NAFLD患者,评估时过量饮酒的合理标准为:男性持续或近期每周饮酒量> 21标准杯,女性> 14标准杯。

七、偶然发现的肝脂肪变的评估

部分无肝脏症状、体征及肝功能正常患者,行胸部和腹部影像检查时,意外发现肝脂肪变,11%有发生进展期肝纤维化的风险。

推荐意见

(2)影像学提示肝脂肪变、存在肝病相关症状/体征或肝生物化学检测指标异常的患者,即使疑似NAFLD并进行了相应的诊疗,亦应进一步评估。

(3)影像学偶然发现肝脂肪变,但无肝病相关症状或体征、肝生物化学指标正常的患者需评估代谢风险因素(如肥胖、糖尿病、血脂异常)以及肝脂肪变其他危险因素,如大量饮酒或服用相关药物。

八、初级保健、糖尿病和肥胖诊所中筛查NAFLD

NAFLD高危人群如糖尿病或肥胖患者应系统性筛查,肝脏超声或瞬时弹性成像技术可作为筛查方法。

推荐意见

(4)由于诊断测试和治疗方法的不确定性,并缺乏筛查的远期利益和成本效益的相关知识,目前不建议对初级保健、糖尿病和肥胖的高危患者常规进行NAFLD筛查。

(5)2型糖尿病患者为NAFLD和NASH高危人群,NAFLD纤维化评分、FIB-4或瞬时弹性成像可用于评估NAFLD患者发生S3~4纤维化风险。

九、家庭成员筛查

NAFLD具有家族聚集性及遗传倾向,18% NASH一级亲属有患病风险。18% NAFLD儿童患者家族成员患有脂肪肝。

推荐意见

(6)目前不推荐对NAFLD患者家庭成员进行系统筛查。

十、疑似NAFLD患者的初步评估

疑似NAFLD患者的评估,需排除其他慢性肝病,包括血色病、自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性及药物性肝损伤等。并应考虑既往史及常见代谢性疾病,包括中心性肥胖、高血压病、血脂异常、糖尿病或胰岛素抵抗、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征及阻塞性睡眠呼吸暂停等。血清学检测异常不能除外其他原因肝病。

推荐意见

(7)对疑似NAFLD患者进行评估时,需要排除肝脂肪变的其他病因及常见的慢性肝病。

(8)对于持续高血清铁蛋白、铁饱和度升高、疑似NAFLD患者,尤其是存在纯合子或杂合子C282Y HFE突变的情况下,应考虑肝活组织学检查。

(9)高滴度血清自身抗体合并其他自身免疫性肝病特征的患者,应进行自身免疫性肝病的检查。

(10)疑似NAFLD患者的初步评估,应仔细考虑常见并发的代谢紊乱性疾病,如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗或糖尿病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征和睡眠呼吸暂停等。(新增)

十一、脂肪性肝炎和NAFLD进展期肝纤维化的无创性诊断

肝活组织学检查是确定脂肪性肝炎和肝纤维化最可靠的方法,但由于成本、抽样误差和相关不良反应等受限。血清转氨酶水平和影像学检查不能可靠反映肝脏的组织学情况。因此,建议制定NAFLD临床诊疗规范及研发预测脂肪性肝炎的无创性生物标志物。

(一)NAFLD患者肝脂肪变的无创性量化分析

磁共振成像或质子密度脂肪分数是良好的量化肝脂肪变非侵入性检测方法。瞬时弹性成像技术可用于连续性随访和即时监测。

(二)NAFLD患者脂肪性肝炎的无创性预测

代谢综合征是NAFLD患者存在脂肪性肝炎的重要预测因素,胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压病、高脂血症和内脏型肥胖增加了NAFLD进展的风险,存在多组分代谢紊乱如2型糖尿病和高血压病的患者,预后不良的风险较高。循环中细胞角化蛋白(cytokeratin-18)片段水平可评价脂肪性肝炎,目前尚未应用于临床。

(三)NAFLD患者进展期肝纤维化的无创性检测

NAFLD患者进展期肝纤维化的无创诊断工具包括:(1)临床决策辅助工具:NAFLD纤维化评分、FIB-4指数;(2)血清生物模型:增强肝纤维化(enhanced liver fibrosis,ELF)组合模型、Fibrometer、Fibrotest、Hepascore;(3)影像学检查:瞬时弹性成像、MRE、声辐射力脉冲成像、超声剪切波弹性成像。

NAFLD纤维化评分基于6个变量[年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、血糖、血小板计数、白蛋白、天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)],敏感性67%,特异性97%。FIB-4指数基于血小板计数、年龄、AST和ALT,评分< 1.45患者可除外重度肝纤维化,评分> 3.25患者可诊断重度肝纤维化。

ELF组合模型由3个基质代谢蛋白(透明质酸、金属蛋白酶组织抑制剂-1和Ⅲ型胶原氨基端肽)血浆水平组成,诊断重度肝纤维化(桥接纤维化或肝硬化)的敏感性为80%、特异性为90%。

肝脏瞬时弹性成像技术(vibration-controlled transient elastography,VCTE)Fibroscan诊断NAFLD重度肝纤维化的最佳肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)为9.9 kPa,敏感性为95%,特异性为77%[18]。MRE诊断2级及以上肝纤维化优于VCTE,但二者诊断3级及以上肝纤维化(即桥接纤维化)无显著差异。

全基因组关联研究发现PNPLA3基因突变与NAFLD患者发生脂肪性肝炎和重度纤维化相关,但未推荐用于临床检测。

推荐意见

(11) 合并代谢综合征的NAFLD患者常存在脂肪性肝炎,因此有必要进行肝活组织检查。

(12)NAFLD纤维化评分或FIB-4指数有助于临床医师判断是否发生桥接纤维化(S3)或肝硬化(S4)。

(13)VCTE和MRE在临床上可有效判断NAFLD患者有无重度纤维化。(新增)

十二、NAFLD患者肝活组织检查时机

肝活组织检查仍为判断肝脏炎症及纤维化的金标准,但因其成本高,存在取样误差及相关并发症,需要高水平病理医师诊断,因此,在诊断不清,需指导治疗或判定预后的患者,需考虑行肝活组织检查。

 

推荐意见

(14)存在脂肪性肝炎和(或)重度纤维化高风险的NAFLD患者应考虑进行肝活组织检查。

(15)是否合并代谢综合征以及NAFLD纤维化评分、FIB-4、VCTE或MRE测量肝硬度有助于鉴别肝脂肪变和(或)重度纤维化的高风险人群。

(16)可疑NAFLD患者存在继发性脂肪变病因,且慢性肝病难以用常规手段排除者,应考虑进行肝活组织检查。

十三、成人NAFLD组织病理学

脂肪性肝炎临床研究网络(NASH CRN)采用的NAFLD诊断:非NAFLD(< 5%肝细胞脂肪变);NAFL(> 5%肝细胞脂肪变,有或无小叶和门静脉区炎症);交界性脂肪性肝炎,腺泡3带或1带脂肪性肝炎;确诊脂肪性肝炎(符合所有诊断标准,包括脂肪变,肝细胞气球样变和小叶炎症)。纤维化分期为S1:3带(中央静脉周围)、窦周或门静脉周围纤维化;S2:3带和门静脉周围纤维化;S3:桥接纤维化和结节;S4:肝硬化。

儿童与成人NAFLD肝脏病理表现不同,其脂肪变更广泛,1带较重,炎症、纤维化以汇管区为重,气球样变较少见。

NAFLD炎症损伤半定量评估系统包括NASH CRN的NAS及欧洲脂肪肝抑制协会的SAF评分。NAS用于临床试验肝脏病理改变的比较,与诊断标准无关,SAF既适用于临床试验亦可应用于疾病诊断。

推荐意见

(17)临床肝组织病理学报告应能够鉴别NAFL、NAFL伴有炎症和NASH(肝脂肪变伴有小叶内及汇管区炎症、肝细胞气球样变);可包含严重性(轻、中、重)评估,并适当应用特定评分系统NAS和(或)SAF。(新增)

(18)肝脏病理需要描述是否存在肝纤维化,若存在,应描述位置、数量及肝实质重建情况。(新增)

十四、NAFLD患者的管理

NAFLD的治疗包括治疗肝脏疾病及相关代谢性疾病,如肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗及2型糖尿病。鉴于非脂肪性肝炎和肝纤维化患者多预后良好,NAFLD药物治疗仅限于病理证实的NASH及肝纤维化。

推荐意见

(19)NAFLD药物治疗仅限于病理证实的NASH及肝纤维化患者。(新增)

(一)生活方式干预

生活方式调整包括饮食控制及运动。减重被推荐用于NAFLD治疗。相关研究及荟萃分析显示,减重≥5%患者肝脂肪变减轻,≥7%者NAS评分改善,≥10%者NASH改善。长期低脂饮食可改善肝脏脂肪代谢和降低心血管事件风险。能量摄入减少30%以上或750~1 000 kcal/d,胰岛素抵抗和肝脂肪变均可改善。改善NAFLD的最佳运动强度和持续时间尚不确定,每周运动≥150 min或每周运动时间增加60 min有利于血清转氨酶水平的降低。中等强度运动≥5次/周,包括轻负荷运动,稳定速度骑自行车、打网球至少10 min,能够最大限度预防或改善NAFLD。

饮食控制联合有氧运动治疗为常规推荐的减重方式。节食联合运动可较单纯节食多减重1.14 kg。1年的热量限制(750 kcal/d)联合行走200 min/周,可有效减重并改善肝组织病理学表现(炎症、气球样变、纤维化)。

推荐意见

(20)减重可以降低肝脂肪变风险,可予单纯饮食控制或联合运动。低热量饮食(每日500~1 000 kcal)联合中等强度运动可使体重稳固下降。

(21)改善肝脂肪变需要减重至少3%~5%,而改善NASH(包括纤维化)的组织病理学需减重7%~10%。

(22)单纯运动可预防或减轻成人NAFLD肝脂肪变,但对其他肝组织学病变的影响尚不明确。

(二)胰岛素增敏剂及抗氧化剂

1. 二甲双胍:二甲双胍可改善血清转氨酶异常及胰岛素抵抗,但不能改善NAFLD和NASH患者肝组织病理学变化。

推荐意见

(23)不建议二甲双胍用于成人NASH治疗。

2.噻唑烷二酮类:噻唑烷二酮类作为PPAR-γ激动剂,可逆转脂肪组织功能异常、肥胖及2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。罗格列酮可改善肝脂肪变,不能改善炎症及肝纤维化。吡格列酮(45 mg/d)可改善NASH合并糖尿病患者的胰岛素敏感性及肝脂肪变、炎症和气球样变。低热量饮食联合吡格列酮治疗18~36个月,NAS降低至少2分,肝纤维化未加重,治疗36个月糖脂代谢及肝组织病理学进一步改善。无糖尿病的NASH患者予吡格列酮(30 mg/d)治疗12个月,可减轻肝细胞损伤及纤维化。PIVENS研究对比分析应用吡格列酮、维生素E及安慰剂的NASH患者肝组织病理学变化,主要目标为NAS改善> 2分,伴有肝细胞气球样变和肝脏炎症或脂肪变改善至少1分,无纤维化加重,结果吡格列酮、维生素E和安慰剂组达标率依次为34%、43%和19%。体质量增加是吡格列酮主要不良反应,此外,膀胱癌的发生亦引起关注,女性患者应用噻唑烷二酮类骨质流失风险可能增加。

推荐意见

(24)吡格列酮可改善NASH伴或不伴2型糖尿病患者的肝组织病理学变化,开始治疗前需与患者沟通治疗的收益和风险。

(25)在无充足数据支持吡格列酮的安全性和有效性的情况下,吡格列酮不推荐用于未经肝活组织检查证实的NASH患者。(新增)

3.胰高血糖素样肽-1类似物:NASH患者应用利拉鲁肽(皮下注射,1.8 mg/d)治疗48周,明显改善脂肪性肝炎,并阻止纤维化进展。利拉鲁肽有助于减重,但存在胃肠道不良反应。

推荐意见

(26)暂不考虑应用胰高血糖素样肽-1类似物治疗NAFLD或NASH。(新增)

4.维生素E:氧化应激是NASH肝细胞损伤和疾病进展的关键机制。抗氧化剂维生素E应用于NASH治疗:(1)可降低NASH患者转氨酶水平;(2)可改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪变、炎症、气球样变;(3)对肝纤维化无效。

推荐意见

(27)维生素E(800 IU/d)可改善肝活组织学检查证实的非糖尿病成人NASH患者的肝组织学,可作为此类患者的治疗用药。治疗前与患者沟通其风险及获益。

(28)不推荐维生素E用于治疗合并糖尿病的NASH、未经肝活组织学检查证实的NAFLD、NASH相关肝硬化和隐源性肝硬化。

(三)减肥手术

减肥手术可减少NAFLD患者的并发症,提高长期生存率,降低心血管疾病及恶性肿瘤导致的死亡率。多项研究证实,对于重度肥胖、疑似或确诊为NASH的患者,减肥手术可显著改善肝组织学损伤。但对于NASH肝硬化患者,减肥手术的安全性和有效性尚未确定。

推荐意见

(29)符合适应证的NAFLD/NASH肥胖患者可以考虑进行前肠减肥手术。

(30)暂不推荐前肠减肥手术作为NASH的特异性治疗方法。

(31)对于NAFLD导致肝硬化的其他合适的肥胖患者,减肥手术类型、安全性和有效性尚不明确。对于代偿期NASH或隐源性肝硬化的符合适应证患者,前肠减肥手术则视情况而定,仅适于有经验的减肥手术的计划项目。

(四)熊去氧胆酸、ω-3脂肪酸和其他药物

推荐意见

(32)不推荐应用熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH。

(33)暂不推荐ω-3脂肪酸作为NAFLD或NASH患者的特异性治疗,但可考虑用于NAFLD患者高甘油三酯血症的治疗。

(五)NAFLD和NASH患者的饮酒情况

NAFLD/NASH患者应避免大量饮酒。美国国立酗酒和酒精依赖研究院定义:重度或高危饮酒为男性超过4标准杯/d或14标准杯/周,女性超过3标准杯/d或7标准杯/周。目前尚无纵向研究证明NAFLD或NASH患者持续饮酒对疾病进展或者自然转归的影响。

推荐意见

(34)NAFLD患者不应大量饮酒。

(35)暂无充足数据支持推荐NAFLD患者少量饮酒获益。

(六)心血管疾病(cardiovascular Disease,CVD)和血脂异常的处理

NAFLD患者血脂异常,可促进动脉粥样硬化,因此其CVD发病风险和死亡风险较高。他汀类能有效改善NAFLD患者的转氨酶水平和CVD结局。研究显示,慢性肝病患者应用他汀类引起肝毒性的风险并不高,严重肝损伤的临床病例亦较少。目前尚无随机临床试验证明他汀类对NASH的有效性。

推荐意见

(36)  NAFLD患者为CVD高风险患病及死亡人群,因此,所有NAFLD患者都应积极消除CVD的风险因素。(新增)

(37)他汀类药物不会增加NAFLD/NASH患者严重肝损伤的风险,因此,可用于NAFLD/NASH患者血脂异常的治疗。尽管他汀类药物可以用于NASH肝硬化患者,但应避免用于失代偿期肝硬化患者(新增)。

(七)临床试验中的药物(新增)

奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)和Elafibranor为2个注册III期临床研究的药物。奥贝胆酸是一种有效的法尼醇X受体激动剂,多中心的2 b期临床试验证实,奥贝胆酸25 mg/d治疗72周,可改善脂肪性肝炎和肝纤维化,其不良反应为可引起高甘油三酯血症和瘙痒。Elafibranor是一种双重PPARα/δ激动剂,II期临床试验证实Elafibranor 120 mg/d治疗12个月,可有效改善NASH,肝纤维化无加重,该药可改善心血管相关代谢性疾病,但可引起轻度可逆性血肌酐升高。

推荐意见

(38)直至有足够的NASH患者安全性和有效性的证据,不推荐奥贝胆酸超说明书用于NASH的治疗。

(八)NASH,肥胖症和肝移植(新增)

1.肝移植前注意事项:NASH患者伴高值BMI增加等待肝移植患者发生肝功能失代偿期的风险,亦增加了肝移植手术的技术风险。BMI达到上限,提示患者不能手术或术后不良事件风险过高,不适宜肝移植。对于NASH和隐源性肝硬化患者,推荐采用联合CT、双能源X线吸光测定法、握力及三头肌皮褶厚度等方法,进行营养状态的多层面评估。推荐NASH肝硬化患者进行无创心功能检测,如发现异常或难以确诊时,建议行冠状动脉造影术。对于肾功能监测,肾小球滤过率或胱抑素C测定较血肌酐更精确。

2.肝移植后的注意事项:NASH患者接受肝移植后结局较好,少见因NASH复发导致死亡和移植物丧失。肝脂肪变发生率高于其他肝病移植后患者,肝组织病理学证实术后2年肝脂肪变发生率可达60%,而NASH伴进展性肝纤维化者少见。NASH肝硬化患者移植后应继续维持健康的体质量和饮食。

推荐意见

(39)NASH肝硬化患者CVD的患病率较高。在移植评估过程中,无论临床症状是否明显,都应该特别关注与识别CVD。

十五、依据AASLD实践指南,其他相关推荐意见

(40)NASH肝硬化患者应筛查胃底食管静脉曲张情况。

(41)疑似NAFLD所致肝硬化患者应筛查肝细胞癌。

(42)目前的证据不支持对NASH非肝硬化患者常规筛查或监测肝细胞癌。(新增)

(43)目前的证据不支持NAFLD/NASH患者常规复查肝活组织学检查,但应视病情具体分析确定。

十六、儿童和青少年NAFLD

儿童NAFLD可能与遗传、环境因素相关,其定义和亚型与成人相同。NAFLD的发生可早至2岁,NASH相关肝硬化可早至8岁。儿童期曾发生NAFLD的成人患者易发生严重并发症。

(一)儿童NAFLD的筛查与诊断

儿童NAFLD的认知度、筛查及诊断尚未被足够重视。有专家委员会建议:10岁以上的肥胖和BMI位于第85~94百分位数并伴有其他危险因素的儿童,1年应进行2次的血清ALT和AST检测,筛查NAFLD。

推荐意见

(44)年幼或不超重的脂肪肝儿童患者应该检测单基因突变所致的慢性肝病,例如脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积症和过氧化物酶病。

(45) NAFLD患儿常出现低水平的血清自身抗体,但如滴度较高,尤其伴有血清转氨酶、球蛋白或总蛋白/白蛋白比值异常者,应进行肝活组织学检查排除自身免疫性肝炎以及与自身免疫相关的疾病。

(46)目前尚无充足证据推荐超重和肥胖儿童筛查NAFLD。

(二)疑似NAFLD患儿肝活组织检查时机

推荐意见

(47)在诊断不明确、可能存在多种疾病以及应用潜在肝毒性药物前,应对疑似NAFLD儿童进行肝活组织检查。

(48) NASH儿童开始药物治疗前应接受肝活组织检查明确诊断。

(三)儿童NAFLD组织学

儿童NAFLD肝组织病理除具有成人肝细胞损伤的病理学特征外,尚具有其典型特征,弥散、明显的大泡性脂肪变或门静脉周围肝细胞脂肪变,汇管区炎症及纤维化,但往往缺乏气球样变。故儿童NAFLD可能在发病机制、预后及治疗效果中存在差异。

推荐意见

(49) 病理医师在阅读儿童NAFLD肝病理标本时,应注意其独特病理学特征。

(四)儿童NAFLD治疗

关于儿童治疗的推荐意见尚不充分。总体治疗目标为改善生活质量,降低长期的心血管和肝脏相关疾病的患病率和死亡率。早期发病预示发生晚期并发症的可能性更高,应力求识别能够从治疗中获益的患儿。

1.生活方式的调整:多数NAFLD儿童患者合并肥胖,研究显示,体质量减轻患儿肝脂肪变、炎症、气球样变和NAS显著改善;体质量减轻20%以上超过12个月能够显著降低血清ALT水平及改善肝脂肪变;对住院及门诊患者加强生活方式调整有助于持续的肝生物化学指标改善。

暂无相关研究推荐的特定饮食、运动方式及体质量减轻程度应用于儿童NAFLD的防治。建议超重或NAFLD儿童应咨询营养师评估饮食的质量和热量摄入,并采用美国心脏学会推荐的饮食策略及常规有氧运动。

2.药物治疗:儿童NAFLD临床试验仍侧重改善胰岛素抵抗、氧化应激,应用血清ALT和超声改善作为治疗终点。评估的药物包括二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸和半胱氨酸缓释剂。大样本多中心的随机对照试验(TONIC),发现维生素E和二甲双胍降低ALT程度无显著差异,维生素E治疗96周NAS和NASH明显改善,而二甲双胍(500 mg,2次/d)并未改善肝脏生物化学指标或肝组织病理学。另一项多中心研究显示,半胱氨酸缓释剂干预52周可显著降低血清ALT水平,但未显著改善NAS积分。ω-3脂肪酸治疗儿童NAFLD的研究显示,二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)(250 mg/d)持续6个月能够明显减轻肝脂肪变并降低心血管风险。

推荐意见

(50)强化生活方式干预,能有效改善儿童NAFLD患者的肝酶学和肝组织学,推荐作为一线治疗措施。

(51)二甲双胍(500 mg,2次/d)对儿童NAFLD无获益,不推荐用于NAFLD或NASH儿童患者的治疗;高剂量的二甲双胍的疗效尚不清楚。

(52)肝活组织检查证实NASH的儿童患者接受维生素E(RRR α-生育酚,800 IU/d)治疗能够改善肝组织学。高剂量维生素E对儿童患者的远期安全性尚不清楚。维生素E可用于治疗儿童NASH,但在开始治疗前应说明风险和获益。