banner
欧洲非酒精性脂肪性肝病诊疗

随着肥胖、糖尿病和代谢综合征的全球化流行,21世纪以来,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为慢性肝病愈来愈重要的病因,严重危害公众健康。为了提高广大医生对NAFLD和NASH的诊治水平,规范脂肪肝及其相关疾病的诊疗行为,中国(2006和2010年),亚太地区(2007年),意大利(2010年),欧洲(2010年),美国(2012年)、韩国(2013年)、日本(2015年)、德国(2015年)等肝病学会和胃肠病学会以及世界胃肠病学会(2014年)相继制定了NAFLD诊疗指南或专家共识;英国移植学会(2012年)则制定了NASH患者肝脏移植指南,加拿大(2007年)和澳大利亚(2013年)相关杂志则发布了全科医生脂肪性肝病诊疗指南;此外,中国医师协会2013年还发布了脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议。以上这些重要文件的发布和实施对于所在国家和地区NAFLD的筛查、诊断、评估以及防治和随访起到了巨大的推动作用。

2016年4月,欧洲肝病学会年会正式发布首部欧盟国家的NAFLD诊疗指南,与以往指南的制定专家和机构都是来自消化病学会和肝脏病学会不同,该指南由欧洲肝病学会(EASL)、欧洲糖尿病学会(EASD)和欧洲肥胖学会(EASO)联合制定。此外,该指南将NAFLD定义为与胰岛素抵抗相关的肝脏脂肪过度蓄积,表现为肝活组织检查(活检)脂肪变累及5%以上肝细胞或1H-磁共振质谱分析(MRS)肝脏脂肪含量大于5.6%;将男性日均饮酒量小于30 g(女性为20 g)乙醇定义为"非酒精性";将NAFLD的疾病谱分为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、NASH和肝细胞癌。与既往所有指南强调NAFLD活动性积分(NAS)的重要性不同,该指南首次提出采用脂肪变性、炎症、纤维化(SAF)积分取代NAS用于NAFLD患者的肝活检组织学评估。该指南NAFL包括单纯性肝脂肪变、肝脂肪变合并轻度小叶内炎症或合并轻度气球样变,而NASH进一步根据有无肝纤维化及其程度、肝硬化分为早期NASH(F0,F1)、纤维化性NASH(F2,F3)以及NASH肝硬化(F4)。将肝细胞癌纳入NAFLD的疾病谱,置于NAFL、NASH之后。表明肝细胞癌和肝硬化是NASH患者的不同转归。

该指南对NAFLD的筛查、诊断、治疗和随访共提出了38条推荐意见,主要针对成人。这些推荐意见是在EASL2009年NAFLD专题研讨会纪要的基础上,参考了截至2015年4月的最新研究结果,根据证据等级和推荐强度以及地方法规等制定。为此,该指南反映了NAFLD临床研究领域的新进展、新技术和新理念。该指南的问世无疑将会部分弥补原有诊疗指南的不足,并促进我国NAFLD规范化诊疗的实施和推广。

其所有推荐意见如下:

(1)合并胰岛素抵抗和(或)代谢危险因素(如肥胖或代谢综合征)的患者,需要通过评估肝脏是否有过度脂肪沉积,从而判断是否存在NAFLD(A1)。

(2)对于脂肪性肝炎患者需要评估是否存在继发性NAFLD,包括详细的酒精摄入情况调查。应当重视中等程度的酒精摄入与代谢风险因素在脂肪肝发病中的交互作用(A1)。

(3)其他慢性肝病患者合并NAFLD可能会导致进一步更为严重的肝脏损伤(B1)。

(4)所有脂肪性肝炎患者除检测肝酶谱外,均应筛查代谢综合征。鉴于NAFLD是不明原因肝酶异常的主要病因,对于持续性肝酶异常患者均应筛查NAFLD(A1)。

(5)对于肥胖和(或)代谢综合征患者,均应通过肝酶和(或)超声筛查NAFLD。对于高风险人群(年龄> 50岁、2型糖尿病、代谢综合征)应进一步评估有无进展性肝脏疾病(如NASH合并肝纤维化)(A2)。

(6)鉴于不健康的生活方式在NAFLD的发生进展中起着重要作用,饮食及运动习惯调查是NAFLD筛查的重要组成部分(A1)。

(7)PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K变异与胰岛素抵抗及代谢综合征并不相关,此类变异者的NAFLD可能具有更高的肝脏脂肪含量及NASH患病风险。基因分型可用于特定患者或临床研究,但不推荐作为常规检测(B2)。

(8)NAFLD的影像学诊断首选腹部超声波检查,因为其可提供额外的诊断信息(A1)。

(9)当无法获得影像学诊断结果时(例如大型流行病学调查),血清标志物和相关指数是可以接受的诊断肝脂肪变的替代方法(B2)。

(10)磁共振质谱分析(1H-MRS)是唯一可以定量评估肝脏脂肪含量的无创手段,可用于临床试验和实验研究。但因其价格昂贵,不推荐用于日常临床诊疗(A1)。

(11)NASH的肝活检组织学诊断依据是肝细胞脂肪变合并肝细胞气球样变和小叶内炎症(A1)。

(12)生物标志物和肝纤维化积分及瞬时弹性检测可以用于进展期肝纤维化/肝硬化低危人群的无创诊断(A2),联合使用这些无创措施可以提高诊断的准确性并减少诊断性肝活检的数量(B2)。

(13)临床上可以通过血清生物标志物/评分系统和瞬时弹性联合检测监测肝纤维化进展,但其准确性有待于进一步研究证实(C2)。

(14)通过生物标志物和(或)评分系统、瞬时弹性检测的不同组合判断进展期肝纤维化或肝硬化诊断的准确性较低,需要进一步进行肝活检组织学检查证实(B2)。

(15)对于肝脏疾病进展快的高危患者,随访监测方法必须包括至少五年一次再次肝活检(C2)。

(16)瞬时弹性测定、声脉冲辐射力成像技术(ARFI)以及血清生物标志物有助于预测儿童肝纤维化和减少肝活检的需求(B2)。

(17)胰岛素评价指数稳态模型评估法(HOMA-IR)是评估无糖尿患者群胰岛素抵抗的替代方法,如果已有合适的参考值范围则可被推荐用于临床(A1)。

(18)对于合并有代谢危险因素的人群,HOMA-IR对NAFLD诊断的帮助作用有限。对于不明原因的脂肪肝个体,例如肝超声诊断脂肪肝但患者体质量正常,HOMA-IR能够证实胰岛素敏感性的改变,因而有助于IR相关NAFLD的诊断(B2)。

(19)随访期间,HOMA-IR有助于评估特定病例NASH或肝纤维化的进展风险,体质量下降的同时伴有HOMA-IR改善预示代谢性危险因素改善,这对NAFLD的病情改善有利(C2)。

(20)肥胖是IR相关NAFLD的主要表型和疾病进展的危险因素,因此需加强对肥胖患者的随访(A1)。

(21)虽然大多数瘦人NAFLD较超重的NAFLD患者代谢紊乱轻,但其也存在IR和体内脂肪异常分布以及可能的疾病进展,因此同样需要随访(B2)。

(22)对于NAFLD患者,需要通过空腹或随机血糖或糖化血红蛋白(HbA1c)筛查糖尿病(A1),对于糖尿病高危人群尽可能做标准75克葡萄糖口服糖耐量试验(OGTT)(B1)。

(23)对于2型糖尿病患者,不管肝酶是否正常都需要证实有无NAFLD,因为糖尿病是肝病进展的高危因素(A2)。

(24)合并高血压的NASH伴肝纤维化患者是疾病进展的高危人群,故应对此类患者密切随访(B1)。

(25)心血管事件是影响NAFLD患者预后的主要因素,因此所有NAFLD患者均应进行心血管系统筛查,至少应做到对患者心血管事件风险进行评估(A1)。

(26)NAFLD是肝细胞癌的危险因素,并且肝细胞癌可发生在尚未进展至肝硬化的NAFLD患者,PNPLA3 rs738409 C > G人群更易发生肝细胞癌。然而,目前就肝细胞癌的筛查时机及其成本效益尚无推荐意见(B1)。

(27)提倡给NAFLD患者提供针对健康饮食和加强锻炼的生活方式干预的课程结构(C2)。

(28)不伴有肝损伤或肝纤维化的NAFLD患者无需针对肝病的药物治疗,通常仅需通过饮食指导及体育锻炼来减轻肝脏脂肪沉积(B2)。

(29)对于超重/肥胖NAFLD患者,建议减重7%~10%以实现肝酶及肝组织学改善(B1)。

(30)饮食指导应兼顾限制能量摄入和避免NAFLD促进因素(如加工食品,高果糖添加食品),可根据地中海饮食结构对营养素比例进行调整(B1)。

(31)有氧训练及阻抗训练均可以降低肝脏脂肪含量,可根据患者嗜好以能够长期坚持为原则选择训练方式(B2)。

(32)NASH患者,特别是肝纤维化分期≥F2的患者应接受药物治疗。对于病情较轻但疾病进展高风险人群[如合并糖尿病、代谢综合征、持续性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、炎症-坏死水平严重]也应考虑药物治疗以预防疾病进展(B1)。

(33)至今尚无药物可被推荐用于NASH的治疗,吡格列酮(疗效似乎可靠但仅限用于合并T2DM患者)、维生素E(短期治疗的耐受性和安全性较好)或两者联合可用于NASH患者的治疗(B2)。

(34)目前尚未明确药物治疗的最佳疗程,对于ALT高于正常上限的患者,如果药物治疗6个月转氨酶无明显下降则应停止治疗;对于ALT正常人群,药物治疗的疗程尚未明确(C2)。

(35)他汀类药物可用于降低低密度脂蛋白胆固醇酯(LDL-C)水平并预防心血管事件发生,但并不促进或改善肝脏疾病。同样ω-3多不饱和脂肪酸可降低血清及肝脏脂质水平,但尚无数据表明其对NASH改善有效(B1)。

(36)节制饮食和体育锻炼可以减轻NAFLD儿童肝脂肪变和炎症程度,但对肝纤维化的改善帮助不大。至今尚无药物可以安全用于儿童NAFLD(B1)。

(37)治疗肥胖和糖尿病的外科减肥手术可以减少肝脏脂肪沉积,并有可能延缓NASH进展。前瞻性研究表明,外科减肥手术可以改善包括肝纤维化在内NASH患者的组织学表现(B1)。

(38)对于已经发展至终末期肝病的NASH患者可以考虑肝脏移植手术,虽然移植术后心血管死亡率较高,但总体生存率与其他病因肝移植相似。建议并发肝功能衰竭和(或)肝细胞癌的NASH患者进行肝脏移植手术(A1)。

与原有国外指南相比,该指南强调需要在肥胖、糖尿病、代谢综合征患者中筛查NAFLD/NASH,强调对于NAFLD患者评估人体学指标和代谢(包括糖尿病)及心血管危险因素的重要性,这与2010年我国指南推荐内容相似但增添了些循证依据;该指南尽管未将NAFLD的定义与遗传易感性挂钩,但其首次将NAFLD根据有无肥胖、胰岛素抵抗以及PNPLA3 I148M的基因多态性进行亚组分析;尽管该指南首次提出MRS是定量肝脏脂肪的金标准,也谈到肝脏瞬时弹性检测的弹性值和受控衰减参数在评估肝纤维化和肝脂肪变中的作用,但是仍然将超声作为首选方法用于脂肪肝的诊断,将肝活检组织学检查定位为判断NASH和进展性肝纤维化的唯一方法,强调仅在临床试验中可考虑用磁共振质谱分析评估肝脏脂肪变的变化;该指南强调对于NASH特别是合并进展性肝纤维化患者必须采用针对肝病的药物干预,并认为合并2型糖尿病、代谢综合征、ALT持续增高等的NAFLD患者需要药物干预,这同样与我国2010年版指南的精神相似,只不过推荐的用药吡格列酮和(或)维生素E,前者仅限于合并2型糖尿病或既往曾经用过该药的NASH患者,后者对无糖尿病、NAS积分高以及BMI小于40者效果相对较好。对于疗程只提出药物治疗半年以上转氨酶不下降者需要停药,而对于药物治疗有效或转氨酶不高者的疗程未提出推荐意见。这些患者肝病用药有可能会像降糖药、降脂药、降血压药那样需要长期应用。

鉴于全球经济和医疗卫生资源参差不齐。欧洲指南不可能兼顾全球不同国家和地区NAFLD的诊断、治疗和筛查等问题,并且由于相关国家和地区的实际情况以及指南出版时间的不同,现有指南在某些问题上存在着不同的意见。制定指南的最终目的是提高NAFLD及其相关疾病患者的诊疗水平及其对NAFLD危害的认知,为卫生政策制定者提供循证依据从而有助于相关政策的制定。